Nouveaux axes stratégiques 2 nouveaux axes issus des AAP/ateliers de la retraite scientifique 2020 AXE CT-DNA Contexte : Deux évolutions technologiques majeures sont en passe de bouleverser la prise en charge clinico-biologique des lymphomes : • « Biopsie liquide » : Basée sur la présence d’ADN tumoral en circulation (ctDNA) à l’état libre, c’est-à-dire non contenu dans des cellules et détectable dans le plasma, la biopsie liquide permet une analyse qualitative et quantitative fine de l’hétérogénéité et de l’évolution tumorale. • Les techniques de séquençage haut débit (NGS) et à très grande profondeur (deep-seq) : En analysant simultanément un grand nombre de gènes, à partir de cellules rares, ces techniques permettent de définir avec précision un paysage mutationnel propre à la tumeur. De nombreuses techniques d’analyse de biopsies liquides ont été développées, et ne sont pas nécessairement interopérables. Présentation du programme French Connect : Le programme French Connect (French Cooperative Network for ctDNA in lymphoma), porté et piloté par le Pr MH Delfau-Larue, fédère 7 équipes multi-disciplinaires (Créteil, Dijon, Lyon, Nantes, Rennes, Rouen et Toulouse) impliquant des biologistes, des cliniciens, des pathologistes, des imageurs, des bioinformaticiens. French Connect a pour ambition d’harmoniser et d’optimiser l’analyse du ctDNA au sein des membres de l’Institut CALYM (panel de gène commun, algorithmes de traitement communs). Ces outils seront testés et validés sur une cohorte d’échantillons issus du programme REALYSA. Un résultat concomitant de la réponse moléculaire du ctDNA et de la réponse métabolique au PETSCAN, permettant une évaluation globale (métabolique et moléculaire) de la réponse au traitement est un élément attendu des cliniciens. Cette étude, d’une durée de 18 mois, est la première étape nécessaire à une utilisation en pratique clinique courante. CALYM-PDX Contexte Parce que plus de 90% de candidats médicament échouent en phases cliniques, le programme CALYM-PDX répond à un besoin de disposer d’un ensemble de modèles précliniques in vivo, maitrisés pour l’évaluation préclinique et la valeur prédictive de tests d’efficacité de candidats médicaments chez l’homme. Les premiers modèles déjà générés de PDX (xénogreffes dérivées de tumeurs de patients) de lymphome folliculaire (FL), lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL), et lymphome primaire du système nerveux central (PCNSL) semblent confirmer des caractéristiques clonales similaires à leurs tumeurs primaires respectives. Cependant, ces modèles sont encore incomplètement caractérisés, notamment en termes de microenvironnement et de stabilité génétique, et ils restent peu nombreux. Le catalogue actuel doit donc s’enrichir pour refléter l’hétérogénéité et la diversité des patients atteints de lymphome. Présentation du programme CALYM-PDX Le programme CALYM-PDX, porté et piloté par le Dr C Ménard, rassemble l’expertise de plusieurs chercheurs et vise à mettre en place une collection de modèles de xénogreffes annotées dérivées de patients souffrant de lymphome. Le programme a pour objectif de fournir une annotation complète de chaque PDX, cryopréservé (selon les modalités de la collection CeVi) et d’élargir notre référentiel PDX pour mieux capturer l’hétérogénéité des lymphomes FL, DLBCL, AITL et PCNSL. Le programme, d’une durée de 2 ans, investiguera notamment le microenvironnement du lymphome (expertise unique au niveau international). Chaque tumeur primaire pouvant être transplantée dans plusieurs souris, la comparaison directe médicament/véhicule avec des « souris rapporteurs » sera une aide précieuse et différenciante pour la recherche de biomarqueurs et le développement de nouveaux médicaments. La technologie permettra enfin de contourner la limitation d’accès aux échantillons de patients inclus dans les études cliniques en offrant l’opportunité d’analyser le PDX obtenu avec la même tumeur primaire à différents moments et/ou avec différents traitements Selon le même principe que la collection CeVi, la collection de PDX sera générée par 2 laboratoires CALYM experts (Rennes, Lyon) et en collaboration inter-Carnot (Curie Cancer). Elle sera mise à disposition à l’ensemble du consortium, en priorité pour des projets de R&D partenariale. 29